多晶型的形成受多种因素影响，主要包括以下几点：

• 干燥条件

•化学成分

• 分子的构象与构型

• 研磨处理

• 分子内和分子间的作用力

• 温度

• 降温速度

• 结晶溶剂(最重要的影响因素)

• 搅拌方式

• 压力(析晶、压片时的压力)

常见的结晶方式包括：

• 蒸发结晶

  通过蒸发除去溶剂，使溶液从不饱和变为饱和。继续蒸发，当溶液达到过饱和状态时，溶质就会以晶体形式析出。

• 冷却结晶

  通过降低溶液的温度，使其成为过饱和溶液。适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物系结晶方式。

• 重结晶

  将晶体溶解于溶剂或熔融后，再从溶液或熔体中重新结晶的过程。这种方法常用于纯化API。

• 沉淀结晶

  这是一种快速结晶方式，包括反应结晶、盐析结晶（含溶析结晶）等。其原理是通过液流混合形成过饱和度，例如加入沉淀剂、稀释剂或反应剂，从而诱导晶体生成。

多晶型现象是指同一化合物由于分子排列方式或构象的差异，而形成不同晶型的现象。

原料药的不同晶型可能具有不同的物理和化学性质，进而可能影响原料药及制剂的稳定性、生产工艺、溶出度及生物利用度等，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。

因此，研究原料药的多晶型现象，以及不同晶型对药物全生命周期各环节的影响，是保证药物质量的关键环节，对化学仿制药的研发具有重大意义。

• 监管机构要求对药物的多态性进行彻底的筛选，要求药企对其中一种形式或规定的混合形式做出经证实的选择。美国药监局(FDA)和中国药监局在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

• 在新药研发中，需要开展系统的多晶型筛选，尽可能找到更多的晶型，并通过多种固态研究方法对这些晶型进行深入研究和评价，以筛选出最适合开发的晶型。

• 选定最佳晶型后，需建立能够稳定生产该晶型的化学工艺；随后根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定能够稳定生产目标晶型的最佳工艺参数，从而保证所得晶型具有理想的物理性质，如晶体形貌、粒径分布、比表面积等。这种通过实验设计实现质量保障的方法，必须建立在对药物晶型的深入和全面理解的基础之上。

2007年7月，美国FDA发布的《仿制药晶型研究技术指导原则》指出，多晶型不仅包括不同形式的晶体，还涵盖无定型、溶剂化物和水合物。具体描述如下：

晶体状态：分子在晶格中具有不同的排列方式或构象；

无定型状态：分子的排列无规则，不具有可识别的晶格；

溶剂化物：晶格中含有当量或非当量的溶剂。如果溶剂为水，则该溶剂化物通常被称为水合物。

杂质可能通过影响成核和晶体生长速率，从而改变晶体在溶液或悬浮液中的动力学稳定性。因此，使用早期批次的、含有较多杂质的原料药进行多晶型筛选，可能与使用较晚、较纯的批次进行筛选获得不同的结果。在某些情况下，初步筛选可能未能发现重要的晶型。

因此，建议在多晶型研究中，至少使用由最终GMP工艺生产、且具有与上市产品相同杂质特征的原料药批次，重复进行有限范围的晶型筛选，以确保结果的可靠性。